Анаболические стероиды и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Sports Med. 2012, Том 42б №2б, стр.119-134.

Анаболические стероиды и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Питер Энджелл, Нейл Честер, Дэнни Грин,
Джон Сомору, Грег Уайт, Кейт Джордж

 

Введение

Использование и злоупотребление анаболическими стероидами (АС) привлекает все больше внимания населения и средств массовой информации, особенно когда элитные спортсмены проваливаются на «допинговом тесте». Хотя эти случаи имеют большое значение, но во многих отношениях они преуменьшают распространение использования АС в странах Запада. В то время, как официальные лица говорят о снижении злоупотребления АС, отчеты программ «обмена игл» и других общественных инициативных групп подчеркивают рост потребления АС в Великобритании. Скрытность, связанная с использованием АС, затрудняет любую оценку распространенности этого явления. Несмотря на это, некоторые исследования пытаются дать количественную оценку уровня употребления АС в различных социальных группах. Йесалис и Барке обнаружили, что от 4 до 6% студентов и 1-2% студенток высших учебных заведений пробовали АС. Барке и Йесалис  отмечают, что исследования разных стран, включая Канаду, Швецию, Англию, Австралию и Южную Африку говорят о 1-3% студентов высших учебных заведений, в разное время пробовавших АС. Распространенное использование АС задокументировано среди специалистов, работающих в скорой медицинской помощи, случайных энтузиастав фитнесса, а также среди спортсменов и спортсменок, участвующих в различных видах спорта. Хотя последствия употребления АС для здоровья по большому счету не определены, использование АС представляет собой все более растущую угрозу для здоровья общества.

Терапевтическое применение тестостерона представляет собой нечто спорное с противоречивыми данными, хотя некоторые исследования указывают на ограниченные положительные эффекты при отдельных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний. Применение АС без медицинского рецепта вызвало значительное беспокойство по поводу отрицательных последствий для сердечно-сосудистой системы. Несмотря на общепринятое представление, что АС вредны для сердечно-сосудистой системы, детальные научные данные о распространенности, заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ограниченны и противоречивы.

 

 

В этом обзоре оценивается имеющаяся на данное время база данных, касающиеся применения АС среди людей и наличие или повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мы постарались представить последние данные, а также ограничения и будущие направления работы в этой области. С целью этого обзора данные были разделены на имеющиеся исследования, касающиеся людей. В то время как многое можно почерпнуть из экспериментов на животных, а недавние данные указывают на прямую связь между применением АС и развитие поражений коронарных сосудов, такие исследования редко отражают реальные условия употребления АС среди людей с целью достижения физических показателей или улучшения внешности. В ходе обзора мы постарались критически рассмотреть имеющиеся свидетельства и обсудить потенциальный механизм (механизмы), где соответствующие данные по людям и/или животным помогают понять их.

 

Стратегии поиска

Чтобы локализовать соответствующие исследования для этого обзора, писк литературы проводился через электронную библиотеку Ливерпульского университета Джона Мура, которая содержит много баз данных, включая SPORTDiscus™. Web of Science, Science-Direct, Emerald, CINAHL Plus, PubMed и Academic Search. Ключевыми словами для поиска были «анаболические стероиды», анаболические андрогенные стероиды», а также «воздействия на сердесно-сосудистую систему», «сердечный» и «сосудистый». Диапазон поиска охватывал литературу 1970 – 2010 гг. Включение исследований в обзор разграничивалось на исследования на людях и исследования на клеточном уровне, а исследования на животных использовались только тогда, когда они могли объяснить возможные механизмы воздействия.

 

Использование анаболических
стероидов (АС) и наличие
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)

Оценка наличия ССЗ среди населения проводилась множеством способов. Эпидемиологические подходы, которые наблюдают крупные когорты в течение продолжительных последующих периодов, оценивают специфические концевые точки, включая смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и наличие ишемической болезни сердца и ишемической ангиографии. Такие исследования были выполнены, чтобы оценить влияние различных факторов риска на ССЗ (например, физической активности или неактивности и т.п.). Во многих спортивных субкультурах использование АС запрещено, отчасти из-за озабоченности последующими вредными эффектами для здоровья, а также ввиду того факта, что представляет собой «мошенничество» и упадок «олимпийских идеалов». Эти причины должны заставить многих людей, злоупотребляющих АС, некоторые из которых участвуют в соревновательных видах спорта, избегать приема этих препаратов.

Альтернативные способы определения наличия ССЗ включают оценку наличия и природу любой атеросклеротической нагрузки у каждого индивидуума.  Оценки могут производиться до того, как случится сердечно-сосудистое заболевание, обеспечивая другой выбор в оценке воздействий АС на здоровье сердечно-сосудистой системы. Руководящие принципы Национального института здравоохранения и клинического совершенствования (NICE) при оценке болей в груди используют алгоритм, начинающийся с оценки наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, сахарный диабет, гиперлипидемия), помноженной на пол и возраст. Затем следует требуемое не-инвазивное и инвазивное тестирование, зависящее от воспринимаемой степени риска. Из доступных инструментов «золотым стандартом» для оценки коронарного атеросклероза остается инвазивная коронарная ангиография. Однако использование инвазивного теста у пациентов, злоупотребляющих АС без истории загрудинных болей, помноженное на использование излучения, цену и сложность теста, в дополнение к полуинвазивной сущности ангиографии, является причиной того, почему этот тест обычно не проводится вне клинических условий, и почему испытания приема АС на людях представляются неконтролируемыми при использовании этих методов. Неинвазивная компьютерная томография (КТ) с целью коронарной ангиографии является альтернативным методом, но она также дорого стоит, к тому же предполагает излучение и до недавнего времени имела ограниченное доступное разрешение, из-за чего ее применение ограничено. Существуют и другие методы оценки, включая компьютерную томографию для оценки кальция в коронарных сосудах, которая указывает общие атеросклеротические отложения, не указывая степень сужения коронарных артерий, но опять же, нам не известны такие данные среди людей, злоупотребляющих АС. Этот метод был бы полезен с учетом быстроты обследования, но он также сопряжен с небольшими дозами излучения. Другим выбором является оценка толщины интима-медиа сонных артерий (ТКИМ), которая измеряет толщину или глубину стенок артерий эластичного типа, чаще всего – сонных артерий. Бляшки, обычно образующиеся при заболеваниях артерий, располагаются именно в субинтимальном (т.е. находящимся под внутренней оболочкой сосуда) пространстве, так что оценка ТКИМ проводится легко и точно с помощью ультразвуковой технологии, которая тем самым обеспечивает неинвазивное обследование атеросклеротических отложений. Несмотря на обследование периферических артерий, оказалось, что измерение ТКИМ показывает атеросклеротические отложения в коронарных сосудах. Ученые Сэдер и др. не отмечали разницы в результатах ТКИМ у людей, употреблявших АС и не употреблявших их, несмотря на более высокую ТКИМ, наблюдавшуюся в обеих группах бодибилдеров (употреблявших АС и не употреблявших их) по сравнению с неактивной контрольной когортой.

Единственной существенной и растущей базой данных, относящейся к взаимосвязи между использованием АС и сердечно-сосудистыми заболеваниями, является исследование историй болезней. (Таблица 1). Исследования историй болезни могут представлять случаи или конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний (например, внезапная сердечная смерть, острый инфаркт миокарда и т.д.), а также данные аутопсии, которые непосредственно определяют наличие атеросклеротических отложений. Постоянно растущий список исследований историй болезни дает убедительные доказательства взаимосвязи между приемом АС и ССЗ. Хотя документы, приводимые в таблице 1 не являются полностью исчерпывающими, они приводят существенные конечные точки ССЗ, такие как инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболия. Часто эти случаи бывают с летальным исходом, а если нет, то могут приводить к инвалидности и функциональным нарушениям. Физические, психологические и социологические последствия более существенны для тех, кто пережил первый «случай» ССЗ.

Из оценки историй болезни возникают некоторые общие темы. У многих пациентов наблюдается широкий спектр специфических случаев. Трудно вывести достойный внимания образец наличия болезни и/или риска ее развития. Также трудно быть уверенным в точности широкого спектра физиологических или поведенческих факторов риска ССЗ для каждого человека в отдельности.

Несмотря на то, что исследование историй болезни дает полезную исходную информацию о воздействии АС, что может помочь провести дальнейшие исследования «случай-серия» или «случай-контроль», они никоим образом не являются окончательными и не могут считаться весомым свидетельством причинно-следственной связи. Исследования историй болезни также зависят от сведений, сообщенных самим пациентом об употреблении АС, что часто может быть ненадежным при отсутствии независимого подтверждения того, что именно принимал тот или иной пациент.

 

Употребление АС и
факторы риска ССЗ

Независимые факторы риска развития ССЗ включают гипертонию, гиперлипидемию, диабет, ожирение и семейную историю преждевременных заболеваний коронарных сосудов. Высокий уровень гомоцистеина и высокочувствительного С-реактивного белка (CRP) также используются как маркеры-заменители развития С-реактивного белка. За отсутствием данных эпидемиологических исследований или исследований снимков коронарных сосудов, оценивающих наличие ССЗ или распространенность их среди употребляющих АС, в исследованиях оценены только распространенность известных факторов риска по сравнению с подобранной контрольной группой или вообще без сравнения. Связь между каждым из этих факторов и развитием/прогрессированием атеросклероза, в сочетании с наличием факторов риска, взятых из историй болезней злоупотребляющих АС, которые имеют существенные случаи сердечно-сосудистых заболеваний (Таблица 1), ускоряет их оценку в качестве потенциального измерения риска ССЗ в будущем. Не удивительно, что эти данные несколько противоречивы и, таким образом, не окончательны. (Таблица 2).

Гипертония считается одним из важных факторов риск ССЗ. Исследователи Фрид и др., а также Рибе и др., сообщают о значительно более высоком систолическом кровяном давлении у бодибилдеров, принимавших АС, чем у контрольной группы бодибилдеров, не употреблявших АС. И наоборот, исследователи Сэдер и др., Лэйн и др., утверждают, что ими не замечено никакого повышения кровяного давления у злоупотреблявших АС спортсменов. Несоответствие между данными тех и других исследований может отражать отклонение, объясняемое включением в исследование курильщиков и недостаточным контролем питания в группах испытуемых. Интересно, что только Рибе и др. в своем исследовании оценивают кровяное давление в ходе физических упражнений, причем у людей, злоупотреблявших АС, оно было повышенным. Важность ненормально повышенного кровяного давления как риска для сердечно-сосудистой системы в ответ на физические упражнения уже является неоспоримым фактом, но она не до конца оценивалась среди спортсменов, употребляющих АС. Другим фактором, связанным с повышенным артериальным кровяным давлением, является жесткость аорты (пониженная сокращаемость аорты). Из-за жесткости артерий может увеличиваться пульсовое давление и меняться систолическое и/или диастолическое кровяное давление. Интересно, что сильная жесткость артерий может увеличиваться из-за физических упражнений на сопротивляемость. Воздействие приема АС на жесткость центральных или крупных артерий лишь недавно привлекло внимание ученых. Например, Казычиоглу и др. в своем исследовании обнаружили, что использование АС могло быть связано с уменьшением эластичных свойств аорты (т.е. повышенной жесткостью), что могло непосредственно повышать риск случаев ССЗ. Авторы утверждают, что АС непосредственно влияют на опосредованную оксидом азота релаксацию путем ингибирования гуанилатциклазы, второго мессенджера РНК, несущего сигнал о релаксации сладкой мускулатуры.

Повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛВП) также свидетельствуют об увеличении риска ССЗ. Исследования уровней общего холестерина, ЛНП и ЛВП у злоупотребляющих АС дало противоречивые результаты. Хотя большинство исследований сообщают о небольшом различии в уровне общего холестерина, они показывают повышение уровня ЛНП. Лэйн и др. наблюдали небольшие различия в уровне общего холестерина между людьми, употреблявшими АС (4,0 ± 0,83 ммоль/л) и не употреблявшими их (3,8 ± 0,38 ммоль/л), тогда как уровень ЛНП (2,9 ± 0,7 ммоль/л и 2,1 ± 0,3 ммоль/л, соответственно) был значительно повышен, а уровень ЛВП (0,7 ± 0,4 ммоль/л и 1,3 ± 0,3 ммоль/л, соответственно) был значительно снижен в группе, употреблявшей АС. Резкий рост уровня холестерина ЛНП часто приводит к увеличению отложения жира в артериях, и поэтому это изменение в липопротеиновом профиле связано с повышенным риском развития атеросклероза. Уровень аполипопротеина, входящего в состав холестерина ЛВП, также был исследован у людей, употребляющих АС. Исследования Хартгенса и др., а также Хартгенса и Куиперса приводят противоречивые данные, возможно, из-за вопросов о дозировке лекарств и сравнений однолекарсвтенного и многолекарственного режимов приема. Несмотря на то, что точные механизмы воздействия АС на липидный профиль еще не полностью установлены, некоторые из них принимаются безусловно. Так, Эпплбаум-Боуден и др. утверждают в своем исследовании, что после приема станозола в течение 7 дней наступают снижение уровня ЛВП и одновременно повышение уровня печеночной триглицеридной липазы (ПЛ). ПЛ частично отвечает за выработку ЛНП, но эти результаты также предполагают возможное катаболическое воздействие ПЛ на ЛНП, и тем самым приводит к негативно влияющему липидному профилю.

Высокочувствительный С-реактивный белок является маркером воспаления и связан со случаями ССЗ, включая инфаркт миокарда и инсульт. Измерения высокочувствительного С-реактивного белка обычно не проводятся врачами при оценке риска ССЗ у населения в целом. Таким образом, и у людей, употребляющих АС, высокочувствительному С-реактивному белку уделяется мало внимания. Грэйс и Дэвис в своем исследовании сообщают, что уровень высокочувствительного С-реактивного белка повышается у употребляющих АС бобибилдеров пос равнению с бодибилдерами, не употребляющими АС и не занятыми физическими тренировками контрольными группами. Хотя механизм (или механизмы) этого явления не известны, а такие результаты требуют повтора, эти данные все же проливают свет на на возможность АС приводить к местным или системным воспалениям, которые могут нанести вред кардиомиоцитам и/или сосудистому эндотелию.

Повышенный уровень такой аминокислоты, как гомоцистеин, также связан с повышенным рисков возникновения ССЗ как следствия повреждения эндотелия. Как и многие другие факторы риска ССЗ, данные относительно гомоцистеина и употребления АС довольно противоречивы. Жмуда и др. в своем исследовании не отметили никаких изменений в уровне гомоцистеина у людей, употребляющих АС, тогда как Грэхэм и др. наблюдали высокий уровень гомоцистеина даже у тех, кто бросил прием АС еще три месяца назад. Разницу в выводах трудно объяснить, но, может быть, она связана с такими сугубо индивидуальными фаткорами, как питание. Возможным объяснением повышения уровня гомоцистеина и употребляющих АС людей может быть то, что АС могут воздействовать на усвоение отдельных витаминов группы В (в частности, В6 и В12), дефицит которых может приводить к повышению уровня гомоцистеина. Другие медицинские условия, вызывающие повышение уровня гемоглобина (полицитемия), также связаны с повышенным риском ССЗ, и поэтому могут служить дополнительной причиной возникновения ССЗ у людей, употребляющих АС.

Наконец, Ален и Лэйн и др. в своих исследованиях отмечали значительно повышенный уровень гематокрита/гемоглобина у тех, кто употребляет АС. Кроме того, Лэйн и др. наблюдали, что уровень гемоглобина не отличался от уровня в контрольной группе у тех, кто 3 месяца воздерживался от употребления АС. Хартгенс и др., напротив, сообщают, что уровни гематокрита и гемоглобина оставались неизменными.

В общем, несмотря на достаточно очевидные свидетельства того, что употребление АС может оказывать существенное негативное воздействие на уровень ЛВП, и за счет этого повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, многие исследования, оценивавшие связь АС с усилением факторов риска ССЗ как весьма ограниченную, являются противоречивыми и могут быть подвержены влиянию многих факторов.  Поэтому следует упомянуть о данных историй болезни в Таблице 1, где нет ясным образцов измерения риска ССЗ в случаях с «тяжелыми» «конечными точками» в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Масштаб настоящей работы по наблюдению над людьми, употреблявшими сразу несколько АС циклами, очевиден. Кроме того, если объединить имеющиеся данные о факторах риска ССЗ среди употребляющих АС с исследованиями историй болезни, можно было бы предположить, что помимо традиционных факторов риска ССЗ, за любую взаимосвязь между возникновением ССЗ с употреблением АС могут отвечать и дополнительные факторы. Именно поэтому другие группы исследователей пытались изучить связь между употреблением АС и электрическими, структурными и функциональными параметрами сердца, а также воздействие употребления АС на сосудистую систему.

 

Употребление АС и
электрическая сердечная активность,
структура и функция

Оценка электрической активности, структуры и функции сердца обычно используется для определения наличия риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пример взаимосвязи между повышенной массой левого желудочка и прогностическим риском ССЗ.

 

• Сердечная электрическая активность

Истории болезней показывают возможность воздействия АС на сердечную электрическую активность, и некоторые из них обнаружили связь между употреблением АС и мерцательной аритмией, а также сердечной недостаточностью, ускоренной синусоидальной тахикардией. Исследования на людях (и животных) показали взаимосвязь между уровнем тестостерона и повышением скорости реполяризации сердца. Следовательно, способность АС воздействовать на электрическую сердечную активность представляется значимой темой изучения. Однако есть лишь ограниченное число исследований воздействия злоупотребления АС на деполяризацию/реполяризацию сердца или любые другие аспекты электрокардиографии (ЭКГ) у людей. Несмотря на то, что предыдущие результаты предполагают, что продолжительный QT-интервал может иметься и у многих спортсменов в результате физических тренировок, наше исследование показало, что употребление АС может быть связано с укорочением QT-интервала. Предполагалось, что андрогенный компонент действия АС на сердечную электрическую активность за счет облегчения экспресии двух калиевых канальных белков, Kir2.1 и Kir4.3, которые отвечают за посредничество фонового направленного внутрь выпрямителя К+ потока (Ik1) и временного направленного наружу К+ потока (It0), соответственно. Релевантность воздействия на (Ik1) становится ясна, так как уже упоминалось о важном потоке, вовлеченном в желудочковую реполяризацию, которая может вызвать укорочение QT-интервала. Чтобы лучше понять роль, которую могут играть АС в электрической сердечной активности, а также в механизме их действия, необходимо больше ясных исследований.

Был исследован ряд измерений сердечных структуры и функции, чтобы убедиться в воздействии употребления АС на сердце. (Таблицы 3-4). Однако ясно то, что развитие новых неинвазивных методов визуализированного обследования в исследовании пациентов, употребляющих АС, ограничено всего несколькими недавними исследованиями. Новые инструменты визуализированного обследования обеспечивают как общую, так и местную оценку сердечной структуры и функции, что может помочь глубже понять воздействие АС на ткань миокарда.

 

•  Сердечная структура

У людей, употреблявших АС, наблюдался ряд морфологических адаптаций сердца. При исследовании группы бодибилдеров высшего уровня, Урхаузен и др. обнаружили, что употребляющие АС имеют повышенную плотность задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка: соотношение диаметра, как и повышенная мышечная масса левого желудочка: соотношение объема. Эти выводы были поддержаны исследованием Захтлебена и др., которые отметили, что у людей, употребляющих АС, повышены масса левого желудочка, плотность межжелудочковой септальной стенки и диаметр левого желудочка в диастоле по сравнению с бодибилдерами из контрольной группы, не принимавшими АС. Также наблюдалось, что когда употребляющие АС проходили «цикл» приема АС, у них были больше масса и диаметр левого желудочка и плотность межжелудочковой стенки, чем в периоды «вне цикла». Некоторые другие исследования сообщали о различиях сердечной структуры между спортсменами, принимавшими АС и не принимавшими их. Эти исследования предполагают, физические тренировки могут быть мощным стимулом сердечной адаптации к употреблению АС. Противореча более ранним публикациям, Ноттин и др. не отмечали различий в толщине стенок левого желудочка, а лишь значительно увеличенные размер и массу левого желудочка у бодибилдеров, принимавших АС, по сравнению с бодибилдерами, не принимавшими их. Это поддерживает гипотезу об эксцентрическом, а не концентрическом ремоделировании левого желудочка у спортсменов, употребляющих АС. Причина этого противоречия не ясна, однако это можно было бы объяснить значительными различиями в тренировках среди групп испытуемых.

Марш и др. в своем исследовании наблюдали, что АС могут непосредственно воздействовать на белковый метаболизм сердечной мышцы, последующую активацию андрогенных рецепторов клеточной поверхности путем возможной модуляции генной транскрипции сердечной ткани у животных и людей. Эта теория предлагает объяснение того, как употребление АС могло воздействовать на сердечную ткань у спортсменов, регулярно принимавших АС.

 

 

 

 

• Систолическая функция

Тогда как крупные изменения в структуре сердца заставляют обратить внимание на исследования об употреблении АС, также следует рассмотреть вопрос, воздействует ли как-то прием АС на функцию левого желудочка. Были оценены как систолическая (Таблица 4), так и диастолическая (Таблица 5) функция у спортсменов, употребляющих АС и в контрольных группах в ходе поперечных исследований. Более ранние исследования, например Ноттина и др. и Хартгенса и др., не отмечали различий во фракции выброса между спортсменами, занятыми силовыми видами спорта, принимавшими АС или не принимавшими их. Оценка общей систолической функции левого желудочка может скрывать легкие или местные изменения его функции. Следовательно, в большинстве недавних исследований использованы новые инструменты визуализации, которые могут оценить скорость реакции тканей или деформация отдельных сегментов ткани стенок левого желудочка. Ноттин и др. не заметили существенных различий в пиковой систолической скорости миокарда в кольце митрального клапана в задней стенке левого желудочка, межжелудочковой перегородки, нижней стенки или передней стенки у спортсменов, применявших АС и не принимавших их, несмотря на слегка повышенные показатели в группе, принимавшей АС. Д’Андреа и др. обнаружили снижение пиковой деформации и скорости деформации как на среднем, так и на базовом уровне в задней стенке левого желудочка и в межжелудочковой стенке у спортсменов, употреблявших АС, по сравнению с теми, кто не употреблял АС, и с контрольной группой мужчин, не занимавшихся физическими упражнениями. Казыкчиоглу и др. измерили систолическую скорость миокарда межжелудочковой стенки левого желудочка и свободной стенки правого желудочка у бодибилдеров, употреблявших АС, контрольной группы бодибилдеров и контрольной группы, не выполнявшей физических нагрузок. В систолической скорости миокарда ни в левом, ни в правом желудочке не было замечено никаких различий между группами бодибилдеров и группой, не занимавшейся физическими упражнениями.  Напротив, в недавнем исследовании Бэггиша и др. наблюдалось снижение фракции выброса в группе АС по сравнению с группой, не принимавшей АС, что было клинически значимым для многих лиц (т.е. <55%). Они также сообщали о значительном уменьшении продольной и радиальной деформации у спортсменов, употреблявших АС, по сравнению с теми, кто не употреблял их. Причина разногласий в упомянутом ранее исследовании не вполне ясна. Бэггиш и др. предполагали, что причиной были различия между исследования связаны с самими участниками, включая пожилых спортсменов, употреблявших АС, а также в низком количестве спортсменов-участников этого исследования. Именно из-за возможного снижения сердечной функции с возрастом, помимо предыдущих исследований с участием высококвалифицированных спортсменов, которых могли предпочесть «здоровым» употребляющим АС. Снижение фракции выброса, возможно, могло быть вызвано снижением эластичности миокарда. Как предполагают ЛеГро и др., увеличение коллагеновых связок внутри миокарда из-за повышающей регуляции лизилоксидазы – фермента, отвечающего за образование связей между соседними молекулами коллагенов. Требуются дальнейшие исследования in vitro прямого механизма, который может отвечать за это изменение, чтобы помочь понять непосредственное воздействие АС на клетки миокарда.

 

•  Диастолическая функция

До некоторой степени большое внимание уделялось вопросу, может ли употребление АС изменять диастолическую функцию, возможно, из-за потенциальной связи индуцируемой АС концентрической гипертрофии. Диккерман и др. в своем исследовании не наблюдали каких-либо отличий в допплеровском анализе отношения пиковой скорости раннего диастолического наполнения к пиковой скорости позднего наполнения у бодибилдеров, применявших АС и не применявших их. Криг и др. в своем исследовании не обнаружили существенных отличий в отношении пиковой скорости раннего диастолического наполнения к пиковой скорости позднего наполнения у спортсменов силовых видов спорта, использующих и не использующих АС, хотя нашли существенное снижение скорости раннего диастолического наполнения по отношению к пиковой скорости позднего наполнения ткани в группе спортсменов, употреблявших АС. Ноттин и др. сообщали о большем времени изоволюмической релаксации и меньшей скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка. Это наблюдение поддерживает исследование Бэггиша и др., которые также сообщали о клинически значимом снижении отношения скорости раннего диастолического наполнения к скорости позднего наполнения у 10 из 12 спортсменов, употреблявших АС. Ноттин и др. также зафиксировали измерения ткани при допплерографии, а именно скорость кольца митрального клапана (в межжелудочковом, боковом, нижнем и заднем сегментах стенок) как свойство скорости диастолического наполнения кровью. У бодибилдеров, употреблявших АС, пиковая скорость раннего диастолического наполнения и отношение пиковой скорости раннего диастолического наполнения к пиковой скорости позднего наполнения были значительно меньше, чем у бодибилдеров, не употреблявших АС, и у контрольной группы, не занятой физическими упражнениями. Недавнее исследование Бэггиша и др. также обнаружило существенно более низкий показатель скорости раннего диастолического наполнения у спортсменов, употреблявших АС, но, что интересно, не сообщало о соотношении деформации в диастоле.

Уменьшение показателей раннего диастолического наполнения (независимо от того, оценивались ли они местно или в общем), предполагает, что употребление АС оказывает негативное воздействие на раннюю релаксацию и, таким образом, на всасывание, которое осуществляется при наполнении левого желудочка путем стремительного сокращения давления левого желудочка по сравнению с давлением левого предсердия. Уменьшение ранне релаксации у людей, употребляющих АС, не может объясняться снижением эластичности миокарда, отражающим жесткость левого желудочка. Несмотря на то, что свидетельства прямого воздействия употребления АС на сердечную структуру и функцию, временами противоречивы, ученые все же попытались определить потенциальный механизм (механизмы) на подопытных животных. Андрогенный компонент АС привлек некоторое внимание исследований, которые показали, что АС могут оказывать влияние на внеклеточные каналы кальция, а также на мобилизацию кальция из эндоплазматической сети. Было выдвинуто предположение, что этот эффект на каналы кальция может, в свою очередь, влиять на проницаемость митохондрий, что может способствовать высвобождению апоптогенных факторов. Это мнение поддерживает и исследование Заугга и др., которое обнаружило апоптическую смерть клеток в миоцитах подопытных крыс.

 

АС и здоровье сосудов

Ограниченные позитивные эффекты терапевтических доз тестостерона на сосудистую функцию уже описывался. Воздействие АС в высоких концентрациях на здоровье сосудов привлекло меньше внимания. Это даже несколько удивительно с учетом потенциальных негативных последствий употребления АС для сердечно-сосудистой системы, описанные в литературе. Развитие этих последствий – от эндотелиальной дисфункции до клинически значимого атеросклероза коронарных артерий – важно для объяснения и ранней диагностики сердечно-сосудистых заболеваний.

Оценка периферических трубных артерий с применением ряда технических средств, облегчает оценку сердечно-сосудистого риска и образования атеросклеротических отложений в сосудистой системе. Атеросклероз представляет собой прогрессирующей болезнью, при которой ранней и неотъемлемой чертой является эндотелиальная дисфункция, оценка функции эндотелия может быть «ранним предвестником» негативных эффектов употребления АС. В исследовании историй болезни, проведенном Грином и др., у одного из участников исследования с кровотечением в предплечье в ответ на метахолин и нитропруссид натрия, сильные опосредованные оксидом азота вазодилататоры, показатели второго этапа тестированы были критически снижены. Он согласился воздержаться от приема АС до окончательного этапа тестирования. В течение периода воздержания показатели вернулись к уровню первого этапа тестирования. Это предполагает, что АС оказывают острое воздействие на оксидно-азотный сосудорасширяющий механизм, который до некоторый степени обратим после короткого периода воздержания от АС.

Опосредованная кровотоком дилатация (ОКД) является неинвазивным методом, используемым для оценки функции трубных артерий, а абнормальные показатели ОКД могут предсказать частоту севрдечно-сосудичтых заболеваний в будущем. Эьенбихлер и др. и Сэдер и др. в своих исследованиях сообщают, что опосредованная кровотоком дилатация и индуцированная глицерилтринитратом дилатация сосудов плечевой артерии были ниже у испытуемых, употреблявших АС, по сравнению со здоровыми испытуемыми из контрольной группы, что указывает на очевидность некоторого воздействия АС на функцию  гладкой мускулатуры сосудов. В поддержку этого утверждения Лэйн и др. сообщают, что эндотелиально-независимая дилатация нарушается у тех, кто постоянно употребляет АС, в отличие от тех, кто воздерживается от употребления АС в течение 3 месяцев и от контрольной группы бодибилдеров. Интересно, что Сэдер и др. сообщают о подобном снижении ОКД у бодибилдеров, как принимавших АС, так и не принимавших их, утверждая, что продолжительные и интенсивные тренировки на сопротивляемость сами по себе могут оказывать негативное воздействие на здоровье сосудов. Этот вывод подтверждается исследованиями воздействия тренировок на сопротивляемость на функцию сосудов у здоровых в остальном людей. МакКредик и др., хотя и не изучали воздействие АС на спортсменом, занятых силовыми упражнениями, исследовали воздействие имплантатов тестостерона на реактивность сосудов в группе транссексуалов (превращенных из женщин в мужчин) и сравнили с контрольной группой женщин. Они обнаружили, что показатели глицерилтринитрата существенно снизились в транссексуальной группе, средний показатель ОКД был ниже. Хотя авторы констатировали, что большое число курильщиц в обеих группах является возможным запутывающим фактором, результаты исследования подразумевают недостаточную способность релаксации сосудистой сети из-за высокого потребления андрогенов.

Был предложен ряд механизмов опосредованного АС снижения сосудистой функции, являющихся следствием употребления АС. В том числе это утверждения, что АС могут оказывать непосредственное негативное воздействие на механизм оксидно-азотной дилатации. Казыкчиоглу и др. предположили, что отрицательная регуляция может служить подоплекой связанного с АС усиления жесткости артерий и снижения ОКД. Показано, что употребление АС оказывает негативное воздействие на рост эндотелия. Возможно также, что АС оказывает разрушительный эффект на замену и восстановление клеток эндотелия, предполагая, что АС мог вызывать жесткость мышц сердца и сосудистой сети за счет воздействия на увеличение и размножение клеток эндотелия. Однако в настоящее время нет никаких исследований, касающихся непосредственно клеток-предшественников эндотелия. Кроме того, утверждалось также, что АС не только ослабляют действие вазодилататоров, но и усиливают действие вазоконстрикторов. МакКрогон и др. исследовали воздействие АС на адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам in vitro и обнаружили, что андрогены, в зависимости от дозы, усиливают адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам. Это усиление адгезии клеток было опосредовано повышающей регуляцией в адгезии молекулы-1 сосудистых клеток. Несмотря на то, что это исследование проводилось in vitro, оно указывает на другой возможный механизм, с помощью которого АС могут негативно воздействовать на риск развития атеросклероза.

Выводы о действии АС на здоровье сосудов не окончательны, однако результаты продемонстрировали существенные негативные воздействия АС на эндотелиальную и сосудистую гладкую мускулатуру. Если физические тренировки на сопротивляемость сами по себе могут вызывать снижение эндотелиальной функции, АС могут еще более запутать этот эффект, нанося существенный вред релаксации гладкой мускулатуры сосудов. Несмотря на противоречивые свидетельства относительно воздействия эндотелиально-зависимой релаксации как результата АС, следует отметить, что механизм повреждения эндотелиально-сосудистой релаксации мог бы помочь объяснить  предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям у людей, употребляющих АС.

 

Дальнейшие направления

Несмотря на то, что начала вырисовываться более или менее ясная картина воздействия употребления/неупотребления АС на здоровых в остальном людей, специфическое воздействие АС на сердечно-сосудистую систему все еще требует пристального внимания. В первую очередь, небольшое количество испытуемых в большинстве поперечных исследований является ограничивающим фактором в этой области исследований, наряду с личностными и межличностными дозировками АС. Лонгитюдные исследования употребления АС «в реальной жизни» с самого начала употребления АС, насколько возможно, действительно стали бы фактором в исследовании их воздействия во время и вне «циклов» приема, наряду с различными циклами, которые используются для «накопления» или «прекращения» приема препаратов АС. Между тем, обратимость некоторых эффектов АС также представляет собой вопрос, который требует внимания. Это должно включать в себя обследование употребляющих АС как во время, так и вне «цикла», а также обследование тех, кто длительное время употреблял АС, но прекратил их прием. Убедительность этих исследований подкрепило бы включение в них результатов воздействия различных АС на состав мочи участников исследования, хотя это и дорогостоящее обследование.

Неотъемлемо от будущих исследований, помимо лонгитюдных проектов и т.п., требуется использовать уровень развития методов обследования сердечно-сосудистой системы и выработать новые данные и подходы. Например, с большим пространственным разрешением и возможностью обследования тканей, а также обследованием фиброза и перфузии, использование сердечной магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволило бы дать намного более глубокую оценку структуры и функции сердца, а также определить дефекты перфузии, воспаление и/или фиброз в сердечной мышце у людей, употребляющих АС.

Клеточные механизмы, отвечающие за любые негативные сердечно-сосудистые изменения, которые происходят из-за употребления /злоупотребления АС также требуют большего внимания. Несмотря на то, что предыдущие исследования рассматривали воздействия АС на клетки печени и эндотелия, исследование клеток миокарда ограничивалось экспериментами на животных. Будущие исследования на животных in vitro должны быть направлены на то, чтобы повторять дозировки, которые употребляются людьми, и уделить особое внимание протеомике и субклеточным исследованиям.

 

Ограничения в исследовании людей,
употребляющих АС

О’Салливан и др. в своем исследовании констатировали значение ограничений и барьеров в исследованиях эффектов употребления АС. По причинам законности и, следовательно, скрытого использования АС, широкие популяционные эпидемиологические исследования с целью выявления распространенности ССЗ среди людей, употребляющих АС, недоступны, а открытах самоотчетов в широком масштабе в течение длительного времени добиться трудно. Даже просто получить доступ к группе таких людей уже само по себе является тяжелой задачей. Многие люди, употребляющие АС, относятся с подозрением к «посторонним», начинающим задавать вопросы, и это может привести к тому, что многие из этой «культуры» просто уклонятся от ответов. Для получения большего доступа к употребляющим АС использовались разные методы. Используя межведомственные/профессиональные контакты сотрудников здравоохранения или программы обмена шприцев, доступ к этим данным намного улучшился. Внедрение исследователя в эту «культуру», чтобы добиться доверия людей, употребляющих АС, по-прежнему является наиболее эффективным путем получения открытых и честных данных об употреблении АС. Рандомизированные контрольные (с плацебо) исследования действия АС можно «по пальцам пересчитать», и они ограничены этическими нормами в плане используемых дозировок АС. В «реальной жизни» дозировки АС часто бывают большими и комплексными. Часто принимают одновременно многие стероиды («тасовка»), порой в сочетании с другими препаратами, чтобы уменьшить или увеличить дозировку. Употребление АС может быть временно прекращено («вне цикла») на короткий период между возобновлением их приема («цикл»), но все эти способы значительно отличаются между собой в зависимости от каждого индивидуума в частности. Другое наблюдение состоит в том, что «истинную» дозу АС трудно определить, даже в случаях честного самоотчета из-за системы «черного рынка» продажи и широкого распространения контрафактных препаратов. Очевидны и ограничения в определении непосредственного воздействия АС на заболевания и «конечные точки» сердечно-сосудистой системы. В результате этих ограничений непосредственное воздействие АС на сердечно-сосудистую систему все еще недостаточно определено. Существующие данные действии АС на людей в основном происходят из исследований «случай-серия» или «случай-контроль». Исследования историй болезней, хотя и полезные в определении и ускорении исследований, основанных на гипотезах, ограничены в смысле определения причины и следствия болезни. Исследования «случай-серия» и «случай-контроль» страдают рядом ограничений, связанных с предвзятостью набора испытуемых и индивидуальными различиями между испытуемыми. Специфические вопросы включают (1) использование разных групп, от высокотренированных спортсменов, сочетающих прием АС с обогащенной белками диетой и тяжелыми физическими нагрузками по сравнению с относительно малоактивными физически студентами университетов, включая трудности с определением статуса профессиональной подготовки, массы тела и истинного употребления или неупотребления АС по анализу мочи; (2) широкий спектр дозировок АС (в количественном отношении), типов или источников этих препаратов (включая ветеринарные), количество препарата (например, мощные АС и АС «собственного производства»), «тасовка» или режимы приема сразу нескольких препаратов, которые часто встречаются при употреблении АС; (3) ограничения из-за точности самоотчетов об использовании АС.

 

Вывод

Настоящие данные, касающиеся воздействия употребления или злоупотребления АС на сердечно-сосудистую систему во многом противоречивы и не окончательны. Несмотря на причинную связь с негативным воздействием на сердечно-сосудистую систему, следующую из исследования историй болезней. Поперечные исследования оказались менее решающими; ощущается отсутствие лонгитюдных исследований воздействия АС на людей в деталях. К настоящему времени большинство логически увязанных данных отражают существенное негативное воздействие АС на липидный профиль и, в частности, на снижение уровня ЛВП. Общей темой, фигурирующей в недавних данных, является предположение, что снижение уровня ЛВП происходит в релаксантных свойствах миокарда и стенок сосудов. Увеличение жесткости сосудов в желудочках сердца и сосудистой системе может означать снижение способности справиться с физиологическими факторами стресса у людей, употребляющих АС.

Несмотря на это, рассмотренные данные, в основном в форме растущих отчетов из историй болезней и «конечных пунктов» заболеваний сердечно-сосудистой системы, вызывает все большее беспокойство по поводу последствий употребления АС для сердечно-сосудистой системы. Это может иметь особое значение для отдельных лиц, но определение тех, кто особенно подвержен риску ССЗ среди сообщества людей, употребляющих АС, в настоящее время находится за пределами наших возможностей. Настоящие свидетельства, связанные с оценкой многих технических и конструктивных ограничений при исследовании употребления АС, должны ускорить будущие исследования многочисленных аспектов здоровья сердечно-сосудистой системы, факторов риска, а также структуры и функции сердечно-сосудистой системы у тех, кто предпочитает употреблять АС для улучшения физических и/или внешних показателей.