Как остановить болезни сердца? Открытия российских ученых. О.А. Федина «Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс»

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одними из самых распространенных в мире. Инфаркт миокарда сегодня стал ведущей причиной смертности в Европе и Северной Америке. О том, как остановить болезни сердца задумываются все больше исследователей. Без сомнения, их разработки заслуживают всесторонней поддержки. Особенно важно создать эффективное лекарство против ишемической болезни сердца (ИБС), которая приводит к инфарктам. Это заболевание связано с увеличением содержания в крови холестерина, который накапливается на стенках сосудов. Затем образуются склеротические бляшки, они закрывают просвет артерии и начинается кислородное голодание миокарда. В последние годы все чаще происходят открытия российских ученых в этой сфере.

Одно из них описано в диссертации фармаколога Олеси Фединой, которая называется «Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс». Стоит отдельно сказать об этих растениях, которые содержат фитоэкдистероиды – особые вещества адаптогенного действия. Они были выявлены еще в 60-х годах прошлого века, а сегодня изучается возможность с их помощью остановить болезни сердца. Не случайно левзея давно с успехом применяется в качестве тонизирующего и стимулирующего средства. Уже  доказано, что фитоэкдистероиды обладают целым рядом свойств: анаболическим, гиполипидемическим, противовоспалительным и гемореологическим. Также они способны ускорять заживление ран, особенно ожогов.

В то же время данных, что растения-адаптогены активно влияют на свойства крови пока мало. Исследовательница предположила, что лихнис и левзея могут уменьшать свертывающую активность крови, снижать образование тромбоцитов. Такое свойство может сделать их перспективными для создания лекарства против гипертонии, ишемической болезни сердца.

Также известно, что экстремальные физические нагрузки влияют на свертываемость крови. Поэтому ученого интересовала возможность исползования данных растений в спортивной медицине – как средство восстановления атлетов.

 

Исследование на грызунах.
Растения-адаптогены. Фитоэкдистероиды

В ходе эксперимента использовали 150 лабораторных крыс-самцов линии Вистар. Исследование на грызунах проходило при соблюдении всех правил. В частности, животных разделили на четыре группы – три опытные и контрольную. Крысы имели одинаковую исходную массу, получали стандартное питание. Ежедневно их взвешивали для определения необходимой дозы препарата. В исследовании использовали растения-адаптогены, которые содержат фитоэкдистероиды. Это сухие экстракты лихниса хальцедонского и левзеи сафлоровидной. В первом из них содержалось 0,74 % экдистерона, а во втором – 2,7.

С помощью специальных средств у одних грызунов смоделировали инфаркт миокарда, у других – ишемию мозга, а у третьих – артериальную гипертензию (гипертоническую болезнь). Крысам в первых двух группах ежедневно вводили внутрижелудочно данные экстракты в течение пяти суток после создания моделей заболеваний. Третья группа принимала эти препараты две недели, а контрольные животные получали раствор крахмальной слизи.

Чтобы определить влияние данных растений при истощающей физической нагрузке, использовали специальный тредбан, на котором крысы бегали. При этом скорость беговой дорожке составляла 22 м/мин. Затем у животных брали кровь на анализ, чтобы изучить ее биохимический состав. Для определения уровня свертываемости тромбоцитов  использовался метод Born G. V. R, при котором исследуется плазма крови.

 

Итоги эксперимента:
уровень холестерина снизился

В ходе изучения животных выяснилось, что экстракты левзеи и лихниса вызывают снижение образования тромбоцитов. Также удлиняется время свертываемости крови, при этом повышается один из важных показателей – протромбиновое время.  Экстракт лихниса увеличивает и активирует частичное тромбопластиновое время. Еще один итог эксперимента – уровень холестерина в крови снизился.

Положительный эффект отмечался и у крыс с ишемией мозга. Применение данных экстрактов привело к снижению количества образования тромбоцитов. Гиперкоагуляционный синдром, который обычно приводит к резкому сгущению крови, был значительно ограничен. При этом время свертываемости крови увеличилось. У животных с моделью гипертонии снизилась скорость образования тромбоцитов, увеличилось время свертываемости крови. Во многом этого удалось достичь благодаря улучшению состояния сосудов.

Также выяснилось, что введение экстракта лихниса после изнуряющей физической нагрузки ослабляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Таким образом, экспериментально доказано, что левзея и лихнис подходят для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. При этих заболеваниях часто встают такие задачи: остановить активацию тромбоцитов, повысить качество функционирования эндотелия. Это пласт клеток, который выстилает внутреннюю поверхность сосудов. Автор  диссертации уверена, что этого можно добиться с помощью препаратов, содержащих фитоэкдистероиды.

В работе приводятся интересные данные о биохимических процессах, которые проходят в организме пациентов с ИБС. Содержатся таблицы и рисунки, которые помогают усвоению материала. Книга наверняка заинтересует врачей-кардиологов, фармакологов, биохимиков.

 

Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной
и лихниса хальцедонского
на показатели системы гемостаза
в условиях различных моделей
гиперкоагуляционного синдрома у крыс

 

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬ­НОГО ОБРАЗОВАНИЯ
СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИН­СКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВО­ОХРАНЕНИЮ И
СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ФАРМАКОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СО РАМН

14.00.25. Фармакология, клиническая фармакология

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор биологических наук, профессор Т.М. Плотникова
Научный консультант:
заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук,
профессор A.C. Саратиков,
Томск – 2006 г.

Автор:

ФЕДИНА ОЛЕСЯ АЛЕКСАНДРОВНА

«ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТОВ ЛЕВЗЕИ САФЛОРОВИДНОЙ
И ЛИХНИСА ХАЛЬЦЕДОНСКОГО НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ
ГЕМОСТАЗА В УС­ЛОВИЯХ РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЕЙ
ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННОГО СИН­ДРОМА У КРЫС»

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава I. Обзор литературы

• Нарушения гемостаза при различных патологических состояниях сердечно-сосудистой системы и истощающей физической нагруз­ке
• Взаимосвязь тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемо­стаза при сердечно-сосудистых заболеваниях
• Изменение показателей свертывающей системы крови при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда
• Изменения гемостазиологических показателей при ишемических нарушениях мозгового кровообращения
• Состояние гемостаза при артериальной гипертензии
• Нарушение активности свертывающей системы крови при исто­щающей физической нагрузке
• Спектр фармакологической активности фитоэкдистероидов
• Источники получения и химическое строение
• Анаболические эффекты фитоэкдистероидов
• Адаптогенные, актопротекторные и гемореологические свойства фитоэкдистероидов

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Результаты исследований и их обсуждение

3.1. Влияние экстрактов левзеи и лихниса на свертывающую систему крови в условиях моделей сердечно-сосудистой патологии у крыс

• Влияние экстрактов левзеи и лихниса на агрегацию тромбоци­тов и свертывающую активность крови на модели инфаркта ми­окарда
• Влияние экстрактов левзеи и лихниса на агрегацию тромбоцитов и свертывающую активность крови на модели ишемии мозга
• Влияние экстрактов левзеи и лихниса на агрегацию тромбоцитов и свертывающую активность крови у спонтанно гипертензивных крыс

3.1.4. Изучение спектра антиагрегантной активности экстрактов левзеи и лихниса в опытах in vitro

3.2 Влияние экстрактов левзеи и лихниса на агрегацию тромбоцитов и свертывающую активность крови в условиях истощающей физичес­кой нагрузки

Заключение

Выводы

Список литературы

 

Список сокращений

АДФ – аденозиндифосфат АТФаза – аденозинтрифосфатаза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ИБС – ишемическая болезнь сердца ЛПНП – липопротеины низкой плотности

НАДН-дегидрогеназа – никотинамидадениндинуклеотид-дегидрогеназа НАДН-эпоксидредуктаза – никотинамидадениндинуклеотид – эпоксидредук- таза

ПОЛ – перекисное окисление липидов PAI-I – ингибитор активатора плазминогена PGEi – простагландин Ei PGF_2a – простагландин F_{2 а} SHR -спонтанно гипертензивные крысы ТхА₂ – тромбоксан А₂

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

 

Введение

Актуальность проблемы

Начиная с шестидесятых годов прошлого столетия сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди всех причин смертности в эконо­мически развитых странах. Вместе с тем, в последние годы в странах Запада наблюдается тенденция неуклонного снижения смертности от этой патоло­гии, тогда как в России вместе с повышением смертности населения от дру­гих причин, растет летальность и от сердечно-сосудистых заболеваний [33, 41,92, 198,217].

Важнейшим звеном патогенеза артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, ишемического инсульта является изменение физико-химических свойств крови с гемостатическим дисбалансом, нарушением гемореологиче- ских свойств и микроциркуляции [14, 30, 90]. Экстремальные физические на­грузки также вызывают выраженные изменения параметров системы гемо­стаза [34, 144]. При этих патологических состояниях отмечаются усиление адгезии и необратимая патологическая агрегация клеток крови, повышение активности плазменных факторов свертывания крови, нарушение процесса фибринолиза [60, 124, 151, 236].

Состояние микроциркуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях и развитии утомления в значительной степени определяют тромбоцитарно-эритроцитарные взаимодействия. На фоне активации тромбоцитов, затраги­вающей все параметры функционального состояния этих клеток, наблюдают­ся значительные сдвиги гемореологических и гемостазиологических показа­телей [4, 162]. Это свидетельствует о необходимости поиска перспективных лекарственных средств, комплексно воздействующих на тромбоцитарно-сосудистый, коагуляционный гемостаз и реологические свойства крови.

Фитоэкдистероиды обладают широким спектром фармакологической активности, включающим анаболический, гиполипидемический, противовос­палительный [9, 129], гемореологические эффекты [102, 103]. Учитывая не­многочисленные данные о влиянии экдистероидов на систему гемостаза, обоснованным является исследование влияния экстрактов экдистероидсодержащих растений лихниса и левзеи на свертывающую активность крови и агрегацию тромбоцитов в условиях экспериментальных моделей сердечно­-сосудистых заболеваний, а также при физической нагрузке.

 

Цель исследования

Изучение влияния экстрактов экдистероидсодержащих растений левзеи и лихниса на свертывающую систему крови в условиях моделей ишемии мозга, сердца, артериальной гипертензии и при истощающей физической на­грузке.

 

Задачи исследования

1. Исследовать влияние экстрактов левзеи и лихниса на показатели свертывающей системы крови у крыс с моделью инфаркта миокарда.
2. Изучить влияние экстрактов левзеи и лихниса на показатели сверты­вающей системы крови у крыс с моделью ишемии мозга.
3. Исследовать влияние экстрактов левзеи и лихниса на показатели свертывающей системы крови у спонтанно гипертензивных крыс.
4. Определить спектр антиагрегантной активности исследуемых экс­трактов и оценить их влияние на антиагрегантную активность сосуди­стой стенки.
5. Оценить действие экстрактов левзеи и лихниса на показатели сверты­вающей системы крови при истощающей физической нагрузке у крыс.

 

Научная новизна

Впервые показана эффективность курсового применения экстрактов лихниса и левзеи для коррекции гиперагрегации тромбоцитов у крыс с моде­лями инфаркта миокарда, ишемии мозга и артериальной гипертензией. Уста­новлены спектр и различия антиагрегантной активности исследуемых экс­трактов. Продемонстрирована способность экстрактов лихниса и левзеи при курсовом применении повышать антиагрегантную активность сосудистой стенки.

Новыми являются данные о антикоагуляционных свойствах исследуе­мых экстрактов у крыс в условиях различных моделей сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые установлена способность экстракта лихниса снижать агрегацию тромбоцитов, вызванную истощающей нагрузкой при беге у крыс.

 

Научно-практическая значимость

Экспериментально обоснована целесообразность использования экс­трактов лихниса и левзеи для коррекции нарушений сосудисто- тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при сердечно­сосудистых заболеваниях.

Полученные данные о наличии антиагрегантного действия у экстракта левзеи вошли в отчет по доклиническому изучению препарата.

 

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на II съезде Российского научно­го общества фармакологов (Москва, 2003); международной конференции “Гемореология и микроциркуляция” (Ярославль, 2003); научной конферен­ции, посвященной 50-летию Алтайского медицинского университета “Акту­альные проблемы фармакологии” (Барнаул, 2003); на итоговых научных конференциях НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2001, 2002, 2004, 2005); на II, IV конгрессах молодых ученых и специалистов “Науки о челове­ке” (Томск, 2001, 2004)

 

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

 

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 104 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 11 таблицами и 9 ри­сунками. Библиография включает 238 источника, из них 84 зарубежных.

 

ГЛАВА I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

 

1.1.
Нарушения гемостаза
при различных патологических состояниях
сердечно-сосудистой системы
и истощающей физической нагрузке

1.1.1. Взаимосвязь тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемоста­за при сердечно-сосудистых заболеваниях

Существует единство свертывающего и противосвертывающего звеньев гемостаза, находящихся в отрицательно обратной связи и составляющих це­лостную функциональную систему. При различных патологических состоя­ниях сердечно-сосудистой системы происходит нарушение механизмов регу­ляции жидкого состояния крови, сдвиги в равновесии между функциональ­ной активностью клеток крови, тромборезистентностью эндотелия сосуди­стой стенки, прокоагуляционной, антикоагуляционной и фибринолитической активностью крови [124, 136]. Изменения коагуляционного потенциала крови при сердечно-сосудистых заболеваниях происходит параллельно с ухудше­нием реологических свойств крови при взаимном потенциировании эффек­тов, приводящих, в конечном итоге, к механической обструкции микроцир- куляторного русла [30].

Нарушения микроциркуляции, происходящие вследствие образования тромбоцитарных агрегатов и тромбов являются существенным моментом в патогенезе и имеют большое значение в прогрессировании ишемической бо­лезни сердца и инфаркта миокарда, нарушении мозгового кровообращения и артериальной гипертензии [30, 37, 95, 119].

Выделяющиеся во время реакции высвобождения факторы свертывания крови (фибриноген, фактор Виллебранда, фактор V, фактор XIII) взаимодей­ствуют не только с тромбоцитами, но и с коагуляционной системой плазмы крови. Однако главное назначение тромбоцитов в процессе свертывания кро­ви заключается в экспонировании их тромбогенной фосфолипидной поверх­ности после активации. Фосфолипиды мембран, как тромбоцитов, так и эритроцитов, распределены ассиметрично с преобладанием в наружном ли­стке бислоя клеток, контактирующих с кровью, в основном фосфатидилхо- лина и сфингомиелина, во внутреннем – фосфатидилсерина и фосфатидилэ- таноламина. Такое распределение фосфолипидов определяет естественную атромбогенность клеток крови, т.е. неспособность инициировать свертыва­ние крови. Для участия тромбоцитов в свертывании крови необходимо нару­шение исходной ассиметрии фосфолипидного состава их мембран [57, 77].

Поступление Ca в тромбоцит выключает механизм поддерживания асси­метрии фосфолипидного состава. Свертывание крови, начатое по внешнему пути и продуцирующее лишь небольшое количество тромбина, резко усили­вается по механизмам обратной связи как только фосфатидилсерин, полярная головка которого несет два отрицательных заряда и только один положи­тельный, появляется на наружной поверхности активированных тромбоцитов [47, 57].

Возможность фармакологического воздействия на фосфолипидный со­став мембран тромбоцитов, обеспечивающего сохранность их количествен­ного и качественного состава, ассиметричность распределения фосфолипи­дов в наружном и внутреннем слоях мембран, может рассматриваться как перспективный подход к уменьшению коагуляционного потенциала крови.

 

1.1.2. Изменения показателей свертывающей системы крови при ишеми- ческой болезни сердца и инфаркте миокарда

Острое и хроническое коронарогенное поражение миокарда сопровож­дается серьезными и длительными нарушениями свертывающей системы крови [97, 119, 136]. Тромбоз коронарных артерий, ведущий к инфаркту мио­карда, одна из ведущих причин смертности от сердечно-сосудистых заболе­ваний [184].

Важное значение в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), ин­фаркта миокарда придается взаимосвязи гемодинамических и гемореологи- ческих характеристик, состоянию сосудистой стенки, их взаимовлиянию и воздействию на клеточное звено гемостаза [49, 118]. В генезе микроциркуля- торной недостаточности и тромбообразования при ИБС весьма значимым яв­ляется состояния эндотелия. Эндотелий теряет способность синтезировать антитромботические противосвертывающие и фибринолитические вещества, инактивировать прокоагулянтные вещества, метаболизировать биологически активные вещества, влияющие на систему гемостаза и стенку кровеносных сосудов [136, 208, 209, 212].

Большинство исследователей при лабораторной диагностике у больных инфарктом миокарда и в экспериментах на животных отмечали увеличение коагуляционного потенциала крови, активацию плазменных факторов свер­тываемости, снижение эластичности сгустка в первые часы заболевания [183]. Это объясняют повышением активности симпатоадреналовой системы, увеличением выброса в кровь кортикостероидов, гистамина, кининов и дру­гих биологически активных веществ, которые влияют на функцию тромбоци­тов и плазменных факторов свертывания [89, 124].

У больных инфарктом миокарда наблюдали уменьшение содержания в плазме продуктов деградации фибрина, оказывающих антикоагулянтное дей­ствие через конкурентное торможение функции тромбина и превращения фибриноген в фибрин. Это свидетельствует о недостаточности фибриноли- тической реакции плазмина. У этих больных также происходило угнетение фибринолиза, торможение противосвертывающей системы крови за счет по­вышения антиплазминовой активности [105, 196].

Имеются данные о снижении антикоагулянтной активности крови при ИБС, связанной с уменьшением уровня антитромбина III и гепарина. [118]. Гиперкоагуляционный сдвиг, наблюдаемый у больных ИБС и наиболее вы­раженный при инфаркте миокарда, нельзя объяснить только повышением ак­тивности плазменных факторов, угнетением фибринолиза. Нарушения функ­ционального состояния тромбоцитов, проявляются раньше, чем нарушения в плазменном звене гемостаза. Хотя активация и адгезия тромбоцитов при ИБС рассматриваются как “физиологический ” ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление ее целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приво­дит к формированию тромба внутри сосуда с окклюзией последнего и разви­тием транзиторной ишемии или инфаркта [61].

У больных ИБС отмечена спонтанная агрегация кровяных пластинок, отсутствующая у здоровых лиц. Также значительно повышалась агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, коллагеном [118, 219], адреналином [118]. Оценка адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов при раз­личных патологических состояниях сердечно-сосудистой системы свиде­тельствует о резком повышении чувствительности рецепторного аппарата тромбоцитов к адреналину. Физическая нагрузка у лиц с ишемическими на­рушениями кровообращения может провоцировать активацию кровяных кле­ток с возможным прогрессированием заболевания в результате повышения в крови уровня катехоламинов [35].

Патофизиологической основой изменения агрегации тромбоцитов при ИБС и инфаркте миокарда является уменьшение содержания цАМФ в клетке [79]. Именно высокий уровень цАМФ препятствует активации тромбоцитов благодаря ингибированию фосфолипазы Ai [173], снижению цитоплазмати- ческого Ca” в клетке [174], активации  -азы [195]. Установле­но, что уровень цАМФ в тромбоцитах здоровых людей составляет 4,1 опмоль/3 х 10 клеток и снижается при ИБС до 3,0 пмоль/3 х 10 клеток [118].

В литературе имеются данные о корреляционной взаимосвязи между агрегационной способностью тромбоцитов и характером клинического прояв­ления, а также исхода инфаркта миокарда. С повышением степени агрегации тромбоцитов увеличиваются показатель суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ и площадь субэндокардиального повреждения миокарда [49]. В пер­вые часы заболевания наблюдается повышение функциональной активности тромбоцитов, увеличение их числа, активности фактора 3. В остром периоде инфаркта миокарда отмечено высокое содержание гликогена и АДФ в тром­боцитах, что лежит в основе усиления их адгезивности и разрушаемое™. По­являются ультраструктурные изменения – резкая деформация, образование псевдоподий, увеличение их числа, повышение числа а-гранул, опустошение и уменьшение серотониновых гранул, увеличение гранул гликогена. Агрега­ция тромбоцитов при этом усиливается, ускоряется и становится необрати­мой [8, 52].

В мембранах а-гранул тромбоцитов, наряду с широким спектром других биологически активных веществ, содержится специфический белок Р- селектин – рецептор клеточной адгезии, наличие которого на плазмолемме кровяных пластинок используется как маркер активации тромбоцитов. При дегрануляции тромбоцитов высвобождающийся Р-селектин встраивается в плазмалемму и служит рецептором адгезии клеток крови и эндотелиоцитов [82]. Экспрессивность Р-селектина на поверхности тромбоцитов повышалась как у больных ИБС, так и при инфаркте миокарда [190].

При нарастании тяжести течения ИБС, выраженности клинических про­явлений увеличивается интенсивность липидных свободнорадикальных про­цессов и снижается антиперекисная резистентность плазмы [114], что также приводит к увеличению агрегации тромбоцитов [156], синтезу ингибитора активатора плазминогена [163].

Наблюдаемая на ранних сроках инфаркта миокарда гиперагрегация вы­звана общей стрессовой реакцией организма, увеличенным содержанием ка- техоламинов, других биологически активных веществ, попадающих в кровя­ное русло из зоны некроза (тканевый тромбопластин, АДФ, липиды) [165]. На 7-10 дни после начала заболевания проявляется вторая волна гиперагре­гации, вызванная циркулирующими в крови продуктами деструкции миокар­да, накоплением в мембране тромбоцитов липидов [22, 138].

Одним из механизмов гиперактивности тромбоцитов является снижение их чувствительности к простациклину, особенно выраженное в острый пери­од [229]. Обнаружение рецепторов к простациклину (1Р- рецепторы), локали­зованных в основном на гладкомышечных клетках сосудов и тромбоцитах [168], подтверждает наблюдаемую ранее модуляцию простациклином функ­циональной активности этих клеток [186, 187]. Угнетая мобилизацию специ­фических связывающих участков для фибриногена на поверхности тромбо­цитов, простациклин тормозит АДФ-индуцированную агрегацию тромбоци­тов [69]. У больных ИБС уровень простациклина снижен в 1,3 раза по срав­нению со здоровыми лицами [11В].

Повышение агрегационных свойств тромбоцитов и снижение их чувст­вительности к простациклину предполагает неадекватное кровоснабжение периинфарктной и инфарктной зон миокарда. При повторных случаях ин­фаркта миокарда наблюдается усугубление гиперкоагуляции и гиперагрега­ции [96].

Тромбоциты во время агрегации выбрасывают значительное количество ТхАг, АДФ, серотонина, ß-тромбоглобулина, что приводит к их дальнейшей агрегации, констрикции коронарных артерий [124, 227]. Это, в конечном ито­ге, вызывает ухудшение кровоснабжения миокарда. Ишемия миокарда, аци­доз, повышение содержания ионов калия в межклеточной жидкости, недоста­ток кислорода, отек в свою очередь активируют образование ТхА₂, тормозят синтез простациклина и создают условия для вторичного спазма, расширения зон инфаркта, развития осложнений [12, 32, 63].

При инфаркте миокарда и ИБС обнаружены резкие нарушения дефор­мационных и агрегационных показателей эритроцитов [62], склонность кро­ви к гипервязкости при высоком уровне фибриногена [81, 211, 225] и гема- токрита [233]. Повышение вязкости крови и изменение других гемореологи- ческих параметров вызывает повышение общего периферического сопротив­ления кровотоку и нагрузку на миокард, что приводит к развитию осложне­ний [50, 199].

Таким образом, важнейшими патогенетическими механизмами развития ИБС, инфаркта миокарда и его осложнений в раннем периоде являются на­рушения в системе гемостаза, коррекция которых является важным звеном патогенетической терапии, приводящей к восстановлению артериальной проходимости, улучшению микроциркуляции в периинфарктной зоне.

 

1.1.3. Изменения гемостазиологических показателей при ишемических нарушениях мозгового кровообращения

Инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения являются типичными тромботическими осложнениями сердечно-сосудистых заболева­ний [37, 179, 218]. Дисфункция в системе гемостаза в виде рассогласования процессов свертывания крови и фибринолиза возникает как патогенетическая предпосылка микроциркуляторных расстройств еще на доклинической ста­дии цереброваскулярной патологии, являясь индикатором снижения функ­циональных резервов. Экспериментальное моделирование и данные клини­ческой патофизиологии инсульта прямо определяют ведущую роль измене­ний функционально-морфологических показателей сосудисто- тромбоцитарного звена гемостаза в развитии этого заболевания [17, 109].

При нарушении мозгового кровообращения ишемического характера выявлена однонаправленность изменений агрегационной активности тром­боцитов в сторону ее увеличения. Кроме того, отмечено снижение способно­сти кровяных пластинок к дезагрегации, которая зачастую вообще отсутству­ет [29, 60, 133, 179]. Это может иметь особое значение в развитии дисцирку- ляции, поскольку повышение прочности образующихся в кровотоке тромбо- цитарных агрегатов увеличивает опасность развития эмболии микрососудов. У большинства больных с ишемией головного мозга имелась тенденция к ак­тивации функции тромбоцитов под влиянием АДФ и адреналина [133].

Существенное увеличение числа циркулирующих тромбоцитарных агре­гатов при цереброваскулярной ишемии коррелирует со степенью тяжести за­болевания. Проведенные исследования установили, что изменяется характер воздействия РвЕ] и РСР_2а на кровяные пластинки в сторону преобладания проагрегантного эффекта [3]. Повышение функциональной активности тром­боцитов у этой категории больных, вероятно, связано как с изменениями чувствительности кровяных пластинок к действию простагландинов, так и со снижением антиагрегационной активности сосудистой стенки.

При исследовании механизмов изменений тромбоцитарных функций при ишемии головного мозга основное внимание сосредоточено на изучении АТФазных систем клеток крови. У больных с нарушениями мозгового кро­вообращения наблюдается достоверное падение активности Иа⁺-К⁺-АТФаз, причем обнаружена тесная корреляция между понижением активности этих ферментов и степенью изменения агрегации и реакции высвобождения кро­вяных пластинок [30, 48]. Воздействие простагландинов на тромбоциты во многом объясняется непосредственным влиянием на Иа⁺-К⁺-АТФазу тромбо­цитов. Так у больных с ишемией головного мозга PGF2_a ингибировал, а PGEi активировал Иа⁺-К⁺-АТФазу тромбоцитарных мембран [4].

Определенную роль в модификации тромбоцитарных реакций при сосу­дистых заболеваниях мозга играют процессы ПОЛ [38, 73]. Активация цикла арахидоновой кислоты, являющейся одним из продуктов деградации фосфо- липидов клеточных мембран, вызывает накопление вторичных ее продуктов – циклических эндопероксидов, продукты превращения которых способст­вуют агрегации форменных элементов крови и вазоконстрикции. Вследствие распада фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов [24, 39, 166]. Как следствие свободнорадикальной атаки ингибируется плазмен­ный антитромбин, в результате чего повышается количество и активность продуцируемого тромбина [7].

При развитии недостаточности кровоснабжения мозга снижается функ­ция естественных антикоагулянтов: понижен уровень протеина S и протеина С, антитромбина III. Наблюдается замедление времени лизиса эуглобулино- вого сгустка и уменьшение фибринолитической активности эуглобулиновой фракции, что отражает снижение фибринолитического потенциала плазмы крови [39, 133]. В острый период инсульта отмечены снижение синтеза плаз- миногена, t-PA [133]. Активация тромбоцитов, четкий рост маркеров фибри- нообразования – D-димера и растворимых комплексов фибрин-мономеров характеризует наличие интенсивных процессов внутрисосудистого тромбо- образования и формирование мономеров фибрина [133].

Результаты исследований коагуляционного гемостаза при ишемии мозга методом тромбоэластографии свидетельствуют о наличии гиперкоагуляции, обусловленной в основном стрессорной реакцией системы гемостаза на раз­вившейся инсульт и тканевую гипоксию. Возникающая уже на ранних стади­ях заболевания активация фибринолиза, в значительной степени связанная с выбросом тромбопластина из очагов ишемизированной ткани, носит компен­саторный характер [60].

Поскольку нарушения микроциркуляции определяются не только со­стоянием тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, внимание исследователей сосредоточено на изучении факторов, характеризующих реологические свой­ства крови, прежде всего ее вязкостных характеристик и изменении свойств эритроцитов. При ишемическом инсульте наблюдается изменение всех гемо- реологических детерминант: повышение вязкости крови при низких и высо­ких скоростях сдвига, вязкости плазмы, концентрации фибриногена, гема- токрита, ухудшение деформируемости эритроцитов [1, 40, 108, 133], умерен­ное усиление агрегации эритроцитов [59, 133, 233]. Описанные сдвиги агре- гируемости и пластичности эритроцитов во многом определяют расстройства церебральной гемоциркуляции. Степень понижения деформируемости эрит­роцитов тесно коррелирует с выявленными при ишемии головного мозга па­дением активности Na⁺-K⁺ и Са²⁺-АТФаз. Указанные изменения активности транспортных АТФаз вызывает понижение деформируемости эритроцитов за счет нарушений ионного гемостаза последних. Другим механизмом, приво­дящим к аналогичным изменениям, может быть повышение проницаемости липидного бислоя эритроцитарных мембран, выявленное у больных с цереб- роваскулярной патологией [4].

Чем тяжелее поражение мозга, тем более выражены изменения деструк­тивного характера, обеспечивающие массивное поступление в кровоток из ишемизированной ткани мозга высокоактивных биологических субстанций [38]. В частности, многократно возрастающие в острейшей фазе инсульта концентрации ТхАг и катехоламинов, среди которых резко преобладает со­держание норадреналина, оказывают проагрегантное влияние как в зоне оча­гового поражения, так и в общей системе кровообращения, что ведет за со­бой истощение атромбогенного потенциала сосудистой системы в целом. Кроме того, ТхА₂ и норадреналин ухудшают деформационные свойства эритроцитов, а высокие концентрации фибриногена потенциируют образова­ние эритроцитарных агрегатов и препятствуют эффективному лизису обра­зующихся тромбов [29]. Причиной достоверного снижения коэффициента деформируемости эритроцитов при церебральной ишемии считают измене­ния фосфолипидного состава и повреждение белкового компонента эритро­цитарных мембран в результате активации процессов ПОЛ [38, 194].

Указанные изменения гемореологических детерминант повышают вяз­костные характеристики крови как при малых, так и при высоких скоростях сдвига, тем самым предопределяя ухудшение реологии крови в макро- и микроциркуляции при ишемии мозга. Увеличение вязкости крови в этих слу­чаях обусловлено резким повышением агрегационной активности эритроци­тов и тромбоцитов, развивающимся на фоне дисфункции эндотелия, что при­водит к уменьшению образования простациклина и, как следствие, снижению его антикоагулянтного потенциала [59, 218].

Таким образом, сложный комплекс биохимических взаимодействий ме­жду гуморальными факторами, продуктами деструкции мозговой ткани, плазменными факторами коагуляции и противосвертывающих систем с фор­менными элементами крови и сосудистой стенки лежит в основе ишемиче- ских поражений головного мозга.

 

1.1.4. Состояние гемостаза при артериальной гипертензии

Одним из частых осложнений артериальной гипертензии являются тромботические проявления [64, 151]. Активация свертывания крови и фиб- ринолиза при данной патологии обусловлена повышением деятельности симпатоадреналовой системы [98]. Вместе с тем активация фибринолиза на­блюдается лишь на ранних этапах формирования артериальной гипертензии, поскольку в дальнейшем отмечается угнетение этого ферментативного про­цесса. Указанный сдвиг сочетается с гиперагрегацией, что создает предпо­сылки для развития тромбозов. Уже на первой стадии артериальной гипер- тензии преобладание прессорного компонента в системе гемостаза проявля­лось повышенной внутрисосудистой активацией тромбоцитов [82, 151].

Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза при артериальной гипер- тензии связано с действием ряда факторов, вызывающих повреждение био­химических и биофизических свойств тромбоцитов и, как следствие, изме­няющих их функциональную активность [145]. Высокое систолическое и диастолическое давление является фактором риска возникновения артери­альных тромбозов. Гидродинамический стресс повреждает эндотелий сосу­дов, при этом нарушается активность релаксирующего фактора [80, 150, 180]. В интиме сосудов происходит накопление макрофагов, стимулируется про­лиферация гладкомышечных клеток и компонентов соединительной ткани в стенке сосудов. В условиях снижения антитромбогенного потенциала стенки сосудов повышается вероятность активизации кровяных пластинок при кон­такте с эндотелиоцитами [5, 14, 151].

Достоверная взаимосвязь между системным артериальным давлением и интенсивностью агрегации тромбоцитов, очевидно, объясняется тем, что с повышением артериального давления в начальный период заболевания изме­няются условия протекания крови в сосудах: скорость сдвига увеличивается, касательное давление на эндотелий сосудов становится выше критического [25, 46]. В ответ на эти реакции возникают мембранные дефекты кровяных пластинок, усиливается их агрегация, идут реакции высвобождения из грану­лярного аппарата физиологически активных веществ, способствующих еще более сильной агрегации тромбоцитов и регионарным спазмам сосудов [202].

Как известно, активация тромбоцитов в сосудистом русле сопровожда­ется высвобождением из гранул тромбоцитарных факторов — (3- тромбоглобулина, фактора 4, обладающего антигепариновой активностью. Повышение содержания этих факторов в плазме крови является показателем активации тромбоцитов in vivo. Так, во многих исследованиях [159] обнару­жено увеличение уровня |3-тромбоглобулина в плазме больных артериальной гипертензией. При прогрессировании заболевания содержание [3- тромбоглобулина повышалось [170], что сопровождалось снижением синтеза и освобождением в кровь простациклина. Свидетельством развития реакции высвобождения на высоте гипертонического криза служит понижение со­держания внутритромбоцитарного серотонина. Резкий выброс этого вазокон- стриктора тромбоцитами может привести к изменениям локального сосуди­стого тонуса и проницаемости сосудов [30].

Процесс активации тромбоцитов, внешне проявляющийся изменением их формы от дисковидной до сферической, связывают с перераспределением кальция внутри клетки, в частности мобилизацией его запасов из системы плотных канальцев и увеличением содержания в цитоплазме [58, 139, 182]. Повышение уровня Са~ в тромбоцитах, стимулированное различными ин­дукторами, коррелирует с их агрегационной активностью, реакцией высво­бождения и дегрануляцией. При артериальной гипертензии установлено уве­личение концентрации свободного Са~ в тромбоцитах [95]. Отмечена также большая чувствительность кровяных пластинок к внеклеточному Са²⁺ и по­вышение проницаемости клеточных мембран для Са” [67].

При исследовании преформированных агрегатов in vitro установлено увеличение их количества как у больных артериальной гипертензией, так и у крыс с генетически обусловленной спонтанной артериальной гипертензией [237]. И в том, и в другом случае отмечено повышение агрегации тромбоци­тов в ответ на действие тромбина [207], коллагена и АДФ [67, 95].

По мере прогрессирования артериальной гипертензии нарастает гипер­коагуляция крови за счет снижения ее антикоагуляционной активности и де­прессии фибринолиза в результате повышения содержания в крови ингиби­торов активации плазминогена и антиплазминов [93]. При артериальной ги­пертензии снижен уровень антитромбина III, который отражает тяжесть те­чения заболевания и служит прогностическим показателем, повышен синтез и концентрация в крови ингибитора активатора плазминогена РА1-1. Освобо­ждение РА1-1 из тромбоцитов в тромб ингибирует активацию плазминогена и тромболизис, что способствует росту тромба [10].

Образование тромбогенных веществ клеточными элементами сосуди­стой стенки в значительной мере определяется тромбогенным и гемостатическим потенциалом сосудов. Так, при артериальной гипертензии увеличивает­ся образование коллагена и ТхА₂, повышается биосинтез фактора Виллебранда [64].

Накопление коллагена в сосудистой стенке при артериальной гипертен­зии является результатом усиления его биосинтеза, главным образом, глад- комышечными клетками [98]. Синтезируемый при активации тромбоцитов ТхА₂ сам вызывает агрегацию кровяных пластинок с параллельным высво­бождением из них АДФ, в свою очередь также индуцирующего агрегацию [145]. В экспериментальных исследованиях установлено, что ингибиторы тромбоксансинтетазы уменьшают образование тромбоцитарных тромбов при повреждении сосудистой стенки [10]. При исследовании метаболизма простаноидов обнаружено значительное образование ТхА₂ в тромбоцитах как у спонтанно гипертензивных крыс [145], так и при первичной артериальной гипертензии у подростков [145, 230]. В свете данных о единстве динамичной системы ТхА₂ – простациклин необходимо учитывать состояние биосинтеза последнего. При артериальной гипертензии образование простациклина со­судистой стенкой, главным образом эндотелиоцитами, также претерпевает изменения. Так, отмечалось увеличение продукции простациклина в аорте у крыс со спонтанной гипертензией [171]. Поскольку простациклин является одним из наиболее мощных природных ингибиторов агрегации тромбоцитов и сильным вазодилататором, рост его образования при артериальной гипер­тензии рассматривается как компенсаторная реакция. Как правило, в физиологических условиях, продукция простациклина преобладает над продукцией ТхА₂ и это является одним из факторов, обеспечивающих тромборезистентность сосудов. Изменения соотношения (увеличение ТхА₂ и уменьшение простациклина) создает тромбогенную ситуацию. Подавление синтеза простациклина, например, при повреждении эндотелия, усиливает развитие ар­териальной гипертензии [64].

Хотя наиболее активными простаноидами являются ТхА₂ и простацик- лин, имеющиеся в литературе данные указывают на необходимость учиты­вать также соотношение между другими простагландинами с проагрегантным и проагрегантным действием. Так, в поздних стадиях артериальной ги­пертензии и, особенно при гипертензивных кризах прослеживается наруше­ние соотношение уровней простагландинов с разнонаправленным действием на агрегацию, что коррелирует с гиперагрегацией кровяных пластинок [30, 83]. Кроме того, при артериальной гипертензии эндотелиальные клетки в из­бытке вырабатывают прессорные агенты – эндотелины, которые совместно с ТхА₂ опосредуют вазоконстрикторные эффекты, подавляя вазодилятационное влияние эндотелиального фактора релаксации и простациклина [46, 83, 216].

В настоящее время общепризнанна важная роль изменений реологиче­ских свойств крови в нарушениях микрогемодинамики при артериальной ги­пертензии. Так, констатированы следующие изменения гемореологических свойств крови при этой патологии: повышение агрегации и снижение дефор­мируемости эритроцитов [30, 151], значительное увеличение концентрации фибриногена [113], умеренное возрастание гематокрита [141, 150, 167]. Ги­перагрегация тромбоцитов и эритроцитов является одной из причин увеличе­ния вязкости крови, описанной при артериальной гипертензии [30, 150]. Кроме того, повышается возможность межклеточных проагрегантных взаи­модействий, при которых из клеток крови высвобождаются сразу несколько типов индукторов агрегации и вазоконстрикторов, что увеличивает вероят­ность возникновения патологических ангиогемических взаимодействий и развитие стойкого вазоспазма [4, 30].

 

1.1.5. Нарушение активности свертывающей системы крови при исто­щающей физической нагрузке

Известно, что физическая активность играет значительную роль в про­филактике сердечно-сосудистых заболеваний. Однако благоприятное дейст­вие физической нагрузки происходит только тогда, когда эта нагрузка опти­мальна. Возникновение целого ряда патологических состояний определяется именно тем, что выполняемая работа превышает способность организма к ее выполнению, т.е. эта работа чрезмерна [44].

Истощающая физическая нагрузка создает условия образования относи­тельной недостаточности метаболизма в миокарде, а именно его гипоксии, нарушения соотношения электролитов, истощения ферментных систем и становится фактором риска развития атеросклероза, увеличивая угрозу воз­никновения инфаркта миокарда, т.к. облегчает развитие некротических про­цессов в миокарде [44]. Так, в экспериментах на крысах тренируемых плава­нием, при чрезмерных нагрузках выявлено недостаточное капиллярное кро­вообращение в сердце и установлена гипертрофия миокарда [43].

Острое физическое напряжение вызывает выраженные изменения боль­шинства показателей свертывающей, антикоагуляционной и фибринолитиче- ской активности крови [34, 35, 114, 164, 205], приводит к нарушениям реоло­гических свойств крови [11, 87, 236]. При исследовании изменений в системе гемостаза у мужчин при работе на велоэргометре обнаружено, что содержа­ние плазмина при работе с развитием утомления увеличивалось существенно больше, чем при выполнении обычной нагрузки, а концентрация плазминогена соответственно уменьшалась [35]. Однако параллельно росту профибринолитических агентов повышалась активность ингибиторов активации плазминогена и общая антифибринолитическая активность плазмы. Значи­тельная активация системы фибринолиза при работе до утомления не приве­ла к увеличению содержания в плазме продуктов деградации фибриногена и фибрина, что указывает на компенсированный характер изменения [35].

Важным звеном в формировании ответной реакции системы гемостаза на мышечную деятельность являются клетки крови — преимущественно тром­боциты [176, 231] и эритроциты [84, 85]. Велоэргометрическая работа боль­шой мощности вызывала у мужчин повышение интенсивности АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов на агрегатограмме [36]. К наиболее значимым из известных факторов, стимулирующих агрегацию клеток крови при мышечной деятельности, относится повышение в крови уровня катехоламинов, что приводит к росту проницаемости мембраны для экстрацеллюлярных ионов Са²⁺ и сопровождается сдвигом активности протеинкиназы, определяющую скорость фосфорилирования [44].

Резкое повышение свертываемости крови и фибринолиза при высокой физической нагрузке расценивается как защитная реакция организма на стрессорное воздействие. Этот факт, а также снижение микроциркуляции приводят к микротромбообразованию и непредвиденным тромботическим осложнениям [88]. У спортсменов при тестировании работоспособности на тредбане с повышающейся нагрузкой до отказа от выполнения работы уве­личивалась свертываемость крови, что выражалось в сокращении интерва­лов, характеризующих время реакции и время образования сгустка, а также подъеме максимальных амплитуд тромбоэластограмм. Увеличивалась кон­центрация фибриногена и фактора XIII, повышалась толерантность к гепари­ну и активность протромбинового комплекса по Квину, снижался фибрино- лиз [88]. Значительная физическая нагрузка сопровождалась увеличением концентрации фибриногена в крови у здоровых людей в среднем на 27% не­посредственно после нагрузки [193].

В последние годы появились работы, посвященные изучению процессов свободнорадикального окисления в организме человека при физической дея­тельности. Несмотря на то, что данные этих работ носят противоречивый ха­рактер, большинство исследователей приходят к мнению, что при воздейст­вии физической нагрузки на человека происходит повышение свободноради- кальной активности организма [74, 142, 175, 221]. В условиях несоответствия функциональных возможностей организма предъявляемым нагрузкам воз­растает вероятность окислительного стресса [221]. На агрегационную актив­ность и другие свойства клеток крови влияют процессы перекисного окисле­ния компонентов их плазматических мембран [143], вместе с тем мышечная активность изменяет содержание продуктов пероксидации липидов и актив­ность антиоксидантных ферментов в плазме и форменных элементах крови [175].

 

1.2.
Спектр фармакологической активности
фитоэкдистероидов

1.2.1. Источники получения и химическое строение

Экдистероиды представляют собой обширную группу полиоксистерои- дов, присутствующих в различных объектах живой природы и близких по структуре их первому представителю а-экдизону. В 1954 г. А. Бутенандт и П. Карлсон выделили из куколок тутового шелкопряда Bombyx mori гормон линьки и метаморфоза à-экдизон. В 1978 г. вместо термина экдизоны стали применять «экдистероиды» по аналогии с другими группами природных сте­роидов. Экдистероиды продуцируются рядом беспозвоночных животных для контроля различных процессов, сопровождающихся сложной перестройкой организма, например при линьке, метаморфозе или диапаузе [9, 55, 75].

В растениях наличие веществ, по структуре похожих на à-экдизон, впервые установлено в 1966 г. К. Nakanischi [213] обнаружил в иглах расте­ния Podocarpus nakai активные вещества, названные понастеронами. Вещест­ва, родственные й-экдизону по структуре и выделенные из растительных ис­точников, называют фитоэкдизонами или фитоэкдистероидами.

По своему химическому строению экдистероиды являются полиоксистероидами, содержащими характерные элементы структуры, позволяющие объединить их в одну группу природных соединений. К их числу относятся 14<х-окси-Д⁷-6-кетонная группировка в цикле В, диольная группировка в цик­ле А в положении 2,3-циссочленение циклов А и В, стериновая боковая цепь с одной или несколькими оксигруппами. Обычно экдистероиды по числу атомов углерода в стероидном скелете разделяются на пять групп: 19С-, 21С, 27С-, 28С- и 29С-экдистероиды. При этом фитоэкдистероиды обнаружены во всех пяти группах [9, 28, 185].

В настоящее время этой группе природных соединений уделяется боль­шое внимание в связи с их высокой фармакологической активностью. Источ­никами экдистероидов являются растения Сибирской флоры левзея сафлоро- видная (Rhaponticum carthamoides) [157, 238] и лихнис хальцедонский (Lychnis chalcedonica) [56, 238].

Rhaponticum carthamoides содержит фитоэкдистероиды: экдистерон, инокостерон, интегристероны А и В, полиподин В; флавоноиды: производ­ные кемпферола, кверцетина, апигенина, изорамнетина, гесперидина; три- терпеновые сапонины рапонтикозиды, дубильные вещества (до 5 %), алколоиды, каротиноиды, полисахариды, аскорбиновую кислоту, фенолкарболовые кислоты и их производные [21, 76, 116, 148, 153].

Lychnis chalcedonica имеет в своем составе экдистероиды: экдистерон, полиподин В, интегристерон А, витикостерон В, стахистерон Д, дегидромакистерон; флавоноиды: производные апигенина, виценина; алколоиды, кума­рины, тритерпеновые сапонины, аскорбиновую кислоту (34,2 мг%) [42, 54, 112, 117].

 

1.2.2. Анаболические эффекты фитоэкдистероидов

В экспериментах на различных животных (мышах, крысах) установлено, что фитоэкдистероиды в ряде случаев стимулируют синтез белка, т.е. обла­дают анаболической активностью [9, 127, 130]. Так экдистерон при оральном введении в течение 7-10 дней в дозах 5 мг/кг вызывал увеличение общей массы тела, а так же массы сердца, почек, печени и передней большеберцовой мышцы. В этих органах возрастало также содержание белка. В то же время увеличение массы полового аппарата крыс-самцов (вентральной про­статы и семенных пузырьков) не обнаружено, что свидетельствует об отсут­ствии андрогенной активности у экдистерона [125].

Эффекты, вызываемые экдистероном, более отчетливо выражены у рас­тущих крыс. Исследования японских ученых показали, что введение фитоэкдистероидов мышам приводит к заметному усилению в их организме бело- ксинтезирующих процессов [215]. Стимуляция биосинтеза белка не связана с их влиянием на синтез иРНК и является лишь отражением ускорения транс­ляционных процессов [127, 197]. В результате активируется синтез белков, характерных для данного организма, что приводит к гармоничному течению анаболических реакций и не сопровождается токсическими эффектами при длительном применении. Весьма существенными показателями проявления белково-анаболического действия рассматриваемых соединений являются повышение под их влиянием содержания общего белка в крови, преимущест­венно за счет альбуминов, увеличение числа эритроцитов в периферической крови и повышение содержания в них гемоглобина [45, 224], стимуляция иммунных процессов, а также увеличение синтеза белка фибробластами ко­жи человека и клетками печени млекопитающих в опытах in vitro [129].

В серии экспериментов у крыс с гемотоксической анемией, вызываемой фенилгидразином, введение экдистероидных препаратов вызывало четкий прогрессирующий эффект стимуляции эритропоэза: количество эритроцитов и содержание в них гемоглобина превышало исходный и контрольный уров­ни на 14 день исследования [45].

Как частный случай активации белоксинтезирующих процессов можно рассматривать и обнаруженное под действием фитоэкдистероидов повыше­ние в различных органах и тканях активности глутаматдекарбоксилазы, ацетилхолинэстеразы, сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы [129], Иа⁺,К⁺-АТФазы [99].

Фитоэкдистероиды за счет стимуляции синтеза белка могут повышать активность некоторых ферментных систем, участвующих в углеводном и липидном обмене. Экдистерон значительно снижает экспериментальную ги­пергликемию, вызванную различными способами. Высказано мнение, что гипогликемический эффект фитоэкдистероидов не связан с увеличением сек­реции инсулина, а обусловлен их активирующим влиянием на биосинтез белков-рецепторов, участвующих в реализации инсулинового стимула, уве­личением потребления глюкозы тканями [66]. Отмечено также увеличение содержание гликогена в сердце, печени и скелетных мышцах [9, 137].

Под действием фитоэкдистероидов выявлены также существенные из­менения как в качественном, так и в количественном содержании фосфолипидов в различных органах и скелетных мышцах. Введение экдистероидов молодым интактным животным, вызывая стойкую стимуляцию анаболиче­ских процессов, приводило к повышению обменной активности фосфолипидов в сердечной и скелетной мышцах (увеличение включения меченных предшественников в состав фосфолипидов происходит на фоне снижения ко­личественного содержания фосфолипидов в исследуемых органах), направ­ленных на покрытие растущих потребностей клетки в субстратах энергопро­дукции. В условиях же патологических нарушений фракционного состава фосфолипидов экдистерон оказывал четкое нормализующее влияние и способствовал восстановлению фосфолипидного спектра мембран митохондрий до значений интактных животных [129].

Экдистероиды препятствуют развитию экспериментального атероскле­роза у кроликов, а также ингибируют экспериментально вызванную гиперхо-лестеринемию и гипертриглицеринемию. Одним из факторов, вызывающих понижение уровня холестерина и триглицеридов у животных после введения им фитоэкдистероидов, может быть увеличение липолитической активности триглицеридлипазы в организме [86].

Изучено действие экдистерона на митохондрии клеток печени крыс- самцов с развившимся экспериментальным диабетом, вызванном подкожным введением раствора аллоксана. У животных с экспериментальным диабетом происходит уменьшение скорости потребления кислорода и снижение окис­лительного фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов. Отмечено по­вышение активности НАДН-дегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы в ми­тохондриях печени, что заметно повышает их стабильность при нагревании или действии литических ферментов [134].

При изучении действия фитоэкдистероидов на выделение и состав жел­чи у крыс-самцов, как интактных, так и с развившимся токсическим гепати­том, обнаружено их гепатопротекторное действие. У крыс с гепатитом экдистероиды способствуют нормализации количества желчи и уменьшению со­держания в ней желчных кислот, холестерина и билирубина. Введение экдистерона крысам с развившимся гепатитом в течение недели увеличивает сек­рецию желчи до уровня, несколько превышающего контрольный. Общее ко­личество желчных кислот, хотя и не достигало нормы, однако на 65% пре­вышало уровень у животных с гепатитом, не получавших экдистерона [128]. В условиях экспериментального гепатита, вызванном четыреххлористым уг­леродом, фитоэкдистероиды препятствуют развитию дистрофически- некротических изменений в печени и способствовали активизации процессов, направленных на восстановление структуры и функции гепатоцитов. При этом в печени отмечаются также благоприятная перестройка активности по­лиферментных систем мембран митохондрий, повышение их стабильности и устойчивости к действию экзогенных факторов, способствующих деградации митохондрий. [135].

 

1.2.3. Адаптогенные, актопротекторные и гемореологические свойства фитоэкдистероидов

Наряду с вышеперечисленными биологическими свойствами обнаруже­но, что экдистерон обладает тонизирующими и адаптогенными эффектами [9, 129]. Под его действием у белых мышей уменьшается продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом и гексеналом [129]. Экдистерон также спо­собствует быстрому возникновению и закреплению условнооборонительного рефлекса у крыс [129]. Кроме того, установлено его активи­зирующее влияние на электроэнцефалограмму кроликов при внутривенном введении в дозах 5-10 мг/кг. При этом через 6-8 минут наблюдалось учаще­ние потенциалов, уменьшение их амплитуды в коре [129].

Влияние экдистерона на динамическую работоспособность оценивали по продолжительности времени плавания до смерти или длительности бега мышей до полного утомления. Так, при его введении в дозе 5 мг/кг в течение недели наблюдается увеличение продолжительности бега мышей на 65,2% по сравнению с контролем [9]. Экдистерон повышает также на 21% по сравне­нию с контролем устойчивость крыс к высокой температуре [9].

Фитоэкдистероиды обладают антиокислительным и антигипоксическим действием [94, 126], причем экдистероиды не являются истинными ингиби­торами свободнорадикального окисления, а могут рассматриваться преиму­щественно в качестве “структурных антиоксидантов”, эффект которых опо­средуется изменением мембранных структур [134]. Мембранотропный эф­фект экдистероидов проявляется в том, что они повышают индекс стойкости мембран эритроцитов к кислотному гемолизу [140].

Кроме того, фитоэкдистероиды влияют на тонус сосудов, нормализуют церебральную гемодинамику [110]. Установлено, что экстракт левзеи сафлоровидной уменьшает выраженность вызываемых ишемией головного мозга изменений сосудов микроциркуляторного русла и гематоэнцефалического барьера, ультраструктурной организации нейронов и межнейрональных си­напсов, глиальных элементов [110]. Экстракт левзеи снижает количество по­врежденных нервных клеток и уменьшает степень деструкции межнейро­нальных контактов, способствует нормализации частотного спектра ЭЭГ у крыс [5].

В условиях моделей сердечно-сосудистой патологии, сопровождающих­ся синдромом повышенной вязкости крови, фитоэкдистероиды улучшают реологические свойства крови, умеренно влияя на плазменные и выражено на клеточные гемореологические факторы. Так, на моделях нарушения коро­нарного и мозгового кровообращения они нормализуют вязкость плазмы и эффективно ограничивают развитие гиперфибриногенемии, снижают агрега­цию эритроцитов и улучшают их деформируемость [101, 102, 103]. Курсовое применение экстракта левзеи сафлоровидной препятствует снижению содер­жания в мембранах эритроцитов общих липидов, фосфолипидов, избыточно­му накоплению лизофосфолипидов, ограничивает активацию процессов липидной пероксидации, при этом в крови возрастает количество дискоцитов и снижается доля эритроцитов с необратимо измененной формой [5].

Экдистероиды оказывают выраженное лечебное действие при экспери­ментальном миокардите за счет нормализации в сердечной мышце содержа­ния креатинфосфата, гликогена. Под их влиянием восстанавливается элек­тролитный баланс и окислительно-восстановительный потенциал кардиомиоцитов. У животных с экспериментальным инфарктом миокарда введение экдистерона вызывает существенное уменьшение объема некроза, а впослед­ствии стимуляцию репаративных процессов в некротической зоне. Препара­ты способствуют также достоверному повышению уровня систолического давления в левом желудочке сердца и индекса сократимости, резко снижен­ному при данной патологии [70].

Существенный интерес представляет возможность использования экдистена в комплексной реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда. В этом случае у лиц, принимавших препарат, отмечено повышение физиче­ской работоспособности, эффективности выполнения динамических нагрузок [129].

Экспериментально установлено, что экдистероиды обладают радиопро­текторным, антимикробным [200, 220], противогрибковым и ноотропным эффектами, способны ускорять заживление ран, особенно при химических и термических ожогах [129, 201]. Всестороннее исследование фитоэкдистероидов в лабораторных условиях выявило многогранное воздействие этих со­единений на организм, при этом не обнаружено каких-либо токсических, ал­лергических и иммунодепрессивных реакций.

Таким образом, фитоэкдистероиды, как новый класс биологически ак­тивных природных соединений, представляют большой интерес не только в теоретическом аспекте, но и в практическом плане как источник для созда­ния лекарственных препаратов для коррекции нарушений метаболических процессов при сердечно-сосудистых заболеваниях и средств, повышающих устойчивость организма к истощающим физическим нагрузкам.

 

Содержание:

• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Оглавление
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Введение
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Глава I
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Глава II
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Глава III
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Заключение
• Диссертация О.А. Федина “Влияние экстрактов левзеи сафлоровидной и лихниса хальцедонского на показатели системы гемостаза в условиях различных  моделей гиперкоагуляционного синдрома у крыс”. Выводы